Synthèse catalytique asymétrique de cannabinoïdes et de menthol à partir de néral

Nature volume 615, pages 634–639 (2023)Citer cet article

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La conversion sélective de néral naturel ou synthétique en (1R,6S)-trans-isopipériténol permettrait et accélérerait des voies durables vers le menthol1,2 et les cannabinoïdes3,4,5. Cependant, cette réaction a été considérée comme impossible car son produit est plus réactif aux catalyseurs acides requis que son matériau de départ, ce qui entraîne plusieurs sous-produits6,7,8,9. Nous montrons maintenant qu'un acide chiral dissymétrique, fort et confiné, un imino-imidodiphosphate hautement fluoré, catalyse ce processus avec une excellente efficacité et sélectivité. L'extension de la méthode à d'autres aldéhydes α,β-insaturés pourrait permettre l'accès à de nouveaux cannabinoïdes et dérivés de menthol qui n'étaient pas facilement accessibles auparavant. Des études mécanistiques suggèrent que le catalyseur confiné accomplit cette réaction en liant le produit dans une conformation non réactive, empêchant ainsi sa décomposition. Nous montrons également comment le (1R,6S)-trans-isopipériténol peut être facilement converti en cannabinoïdes et en menthol pharmaceutiquement utiles, chacun par les voies les plus courtes et les plus économiques jusqu'à présent.

La cyclisation asymétrique du néral en isopipériténol constitue un problème tout aussi attrayant et stimulant pour les chimistes. Bien que le (1S,6R)-trans-isopipériténol soit présent dans la nature, l'accès à son énantiomère, le (1R,6S)-trans-isopipériténol non naturel, permettrait des voies extrêmement courtes vers le (–)-menthol1,2 et plusieurs cannabinoïdes3,4, 5. Le volume croissant du marché du (–)-menthol synthétique, qui est utilisé dans une multitude de produits de consommation, englobe des centaines de millions de dollars américains. Il est principalement utilisé comme agent de refroidissement et de rafraîchissement, car le menthol est un agoniste chimique du canal TRPM8 sensible au froid10. De même, plusieurs cannabinoïdes, tels que le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC) et le cannabidiol (CBD), sont approuvés pour le traitement des effets secondaires du traitement du cancer et sont prometteurs contre plusieurs affections11,12. Les cannabinoïdes ciblent les deux récepteurs cannabinoïdes couplés aux protéines G CB1 et CB2 (réfs. 13,14). Il y a une demande croissante de cannabinoïdes, accompagnant la tendance mondiale actuelle de légalisation à des fins médicales et récréatives. Par conséquent, des voies toujours plus efficaces et applicables industriellement vers leur synthèse sont recherchées, contournant idéalement les processus fastidieux d'extraction des plantes. Une approche élégante et à haut rendement des cannabinoïdes utilise des dérivés monoterpéniques énantioenrichis tels que le p-mentha-2,8-dien-1-ol15 ou le trans-isopipériténol3,4. Cependant, l'accès à ces briques terpéniques, notamment l'isopipériténol, nécessite plusieurs étapes à partir de produits naturels déjà énantio-enrichis3,16,17.

Malgré les premiers efforts à la fin du XIXe siècle sur la conversion du néral en isopipériténol de Verley18 et Semmler19, il a fallu près de 100 ans pour découvrir pleinement sa complexité6,7,8,9. Dans des conditions acides, la cyclisation du néral suit un mécanisme de type Prins par étapes et donne initialement naissance à l'isopipériténol. Cependant, l'isopipériténol, un alcool allylique cyclique, bien que stable dans des conditions neutres, n'est métastable que même dans des conditions faiblement acides et est sujet à l'élimination de l'eau, donnant des mélanges complexes de triènes cycliques et de composés aromatiques (Fig. 1). D'autres réactions secondaires qui ont été caractérisées comprennent les isomérisations des doubles liaisons et, en milieu aqueux, la ré-addition d'eau fournissant différents alcools. Même si diverses conditions de réaction ont déjà été évaluées en profondeur, l'isopipériténol ne peut être isolé qu'avec de faibles rendements, ce qui en fait simplement un intermédiaire de réaction. Entre-temps, des progrès significatifs ont été réalisés vers les carbonyl-ènes intramoléculaires asymétriques catalytiques et les cyclisations Prins de composés carbonyles oléfiniques20,21,22,23.

a, Problèmes de sélectivité dans la cyclisation du néral appelé le « dilemme du néral à l'isopipériténol » et l'isopipériténol en tant que matériau de pool chiral précieux dans la synthèse des cannabinoïdes et du menthol. b, La première cyclisation asymétrique et sélective du néral en isopipériténol sous catalyse acide de Brønsted confinée.

Par exemple, nous avons contribué à une cyclisation carbonyl-ène catalysée par l'acide de Brønsted hautement énantiosélective21, procédant via un mécanisme de Prins, pour donner des produits cycliques à cinq chaînons. Cependant, la réactivité vis-à-vis des cycles à six chaînons est insuffisante et les aldéhydes α, β-insaturés ne sont pas étudiés dans cette étude. Très récemment, le groupe Jacobsen a rapporté des cyclisations intramoléculaires de type Prins d'aldéhydes α,β-insaturés appliquant une catalyse coopérative donneur de liaison hydrogène23. Ce système semble être limité aux substrats aryl-substitués, et les β,β-dialkyl aldéhydes tels que le néral sont absents de ce rapport. Inspirés par un intérêt de longue date pour la chimie du citral et encouragés par nos précédentes études sur la réactivité contrôlée par confinement, par exemple dans les aldolisations simples d'énolates d'acétaldéhyde24 et les cyclisations de Nazarov induites conformationnellement25, nous nous sommes intéressés au « dilemme du néral à l'isopipériténol » ( Fig. 1). Nous nous attendions à ce qu'un membre de notre portefeuille de catalyseurs acides de Brønsted confinés facilement accordables fournisse une réactivité et une énantiosélectivité suffisantes, permettant la cyclisation asymétrique en douceur du petit substrat néral non modifié, tout en espérant simultanément que des effets de confinement de type enzyme pourraient empêcher la décomposition du produit. Nous rapportons ici le développement d'un nouveau type d'acide confiné asymétrique et hautement fluoré qui convertit le néral en (1R,6S)-trans-isopipériténol, offrant un accès asymétrique à cinq cannabinoïdes utiles, ainsi qu'au menthol et au pipéritol, chacun dans le la route la plus courte et la plus économique en atomes signalée jusqu'à présent.

Au départ, plusieurs acides de Brønsted achiraux minéraux et organiques couvrant une large gamme de pKa ont été testés dans la réaction ciblée (Informations supplémentaires). Conformément aux rapports précédents6,7,8,9, l'activation du néral (1) dépend fortement de l'acidité du catalyseur. Alors que les acides doux montrent à peine une conversion, les acides plus forts activent facilement le substrat. Cependant, cette réactivité s'accompagne généralement de la décomposition rapide de l'isopipériténol (2) conduisant à une réaction non sélective.

Le catalyseur acide idéal requis pour cette transformation doit donc atteindre un certain seuil de pKa pour activer l'aldéhyde 1, tout en supprimant la décomposition de 2. Suivi de la réaction de résonance magnétique nucléaire (RMN) 1H (Fig. 2). En utilisant l'acide 3, le néral (1) est resté majoritairement sans réaction (conversion inférieure à 10 %) et l'isopipériténol (2) a été décomposé de près de moitié en 20 h, illustrant notamment le défi à relever. La comparaison des catalyseurs acides de Brønsted confinés facilement accordables 4 à 6 a mis en lumière l'importance du confinement ainsi que l'architecture du noyau interne pour catalyser la cyclisation ciblée (Fig. 2). En effet, nous constatons que non seulement une certaine acidité est nécessaire pour atteindre un équilibre entre l'activation de l'aldéhyde 1 et la décomposition de l'alcool allylique 2, mais aussi un noyau interne non symétrique en C2. En conséquence, les imino-imidodiphosphates (iIDP), dotés d'un système de noyau interne bifonctionnel avec une fraction acide P=NHTf et une fraction basique P=O, combinent une excellente réactivité et sélectivité pour la cyclisation du néral (1) en isopipériténol (2). Nous avons été intrigués de constater que les meilleurs résultats ont été obtenus avec le catalyseur 5 iIDP hautement fluoré, qui fournit du (1R,6S)-trans-isopipériténol avec un bon rendement (77 %) et une excellente diastéréosélectivité et énantiosélectivité (dr > 20:1 ; er = 99:1) (Fig. 2).

a,b, Quatre catalyseurs différents ont été utilisés pour le suivi de la réaction RMN 1H de la cyclisation du néral (a) et de la réaction de l'isopipériténol aux produits secondaires indésirables (b) dans des conditions de réaction optimisées. dr et er ont été déterminés par analyse par chromatographie en phase gazeuse (GC). Les produits de décomposition présentés ne représentent que les principaux sous-produits caractérisés par spectroscopie RMN 1H.

La cyclisation du néral peut être effectuée facilement à l'échelle multigramme (> 4 g, 35 mmol) sans aucune perte de sélectivité ou de rendement (Fig. 3). Il est à noter que le catalyseur 5 peut être récupéré avec un excellent rendement (95%) et réutilisé dans d'autres réactions de cyclisation (informations supplémentaires).

Les réactions d'hydrogénation en 7 et 9 ont été réalisées à l'échelle de 1,0 mmol. Les réactions aux cannabinoïdes ont été réalisées en utilisant un excès d'isopipériténol (1,1 à 1,5 équiv.). Rendements isolés après purification chromatographique. dr et er ont été déterminés par chromatographie liquide haute performance ou analyse GC. Pour la portée du substrat de la cyclisation catalytique asymétrique des aldéhydes α, β-insaturés, des réactions ont été effectuées à une échelle de 0, 25 mmol avec iIDP 5. Seul le trans-diastéréoisomère principal est représenté. dr et er ont été déterminés par analyse GC. TMSOTf, triflate de triméthylsilyle. *La réaction a été effectuée sur une échelle de 0,025 mmol et le rendement a été déterminé par spectroscopie RMN 1H en utilisant du mésitylène comme étalon interne. †Réaction agitée pendant 24 h. TMSOTf.

L'enantiomériquement enrichi (1R,6S)-trans-isopipériténol (2) permet un accès direct au menthol, au pipéritol et aux cannabinoïdes. En effet, l'hydrogénation exhaustive du (1R,6S)-trans-isopipériténol (2) à l'aide de 10% en moles de catalyseur de Lindlar fournit un rendement de 88% d'un mélange d'isomères de menthol énantioenrichis, dans lequel le (–)-menthol (7) (68%) et le (–)-isomenthol (8) (26 %) sont les principaux produits. Bien que la séparation des mélanges de menthol isomérique à l'échelle du laboratoire soit fastidieuse, la purification à l'échelle industrielle implique systématiquement une distillation et une cristallisation ultérieure26,27. Il convient de noter que malgré la longue histoire des synthèses techniques du menthol, qui a fourni plusieurs voies très efficaces vers le produit stéréochimiquement pur26, notre synthèse en deux étapes à partir de néral (1) facilement accessible est parfaitement économique en atomes et présente la voie la plus courte rapporté jusqu'à présent. De plus, nous avons constaté que l'hydrogénation sélective de la double liaison externe à l'aide du catalyseur de Wilkinson fournit du pipéritol (9) avec un excellent rendement. Le pipéritol a un potentiel en tant que tensioactif et odorant en raison de son parfum à base de plantes de force moyenne et de son activité antimicrobienne28.

Les premiers rapports de Dethe3 et Mechoulam4 ont démontré l'applicabilité prometteuse de l'isopipériténol dans les réactions de Friedel-Crafts catalysées par l'acide de Lewis avec des résorcinols fournissant des cannabinoïdes. Cependant, l'acide de Lewis couramment utilisé BF3·Et2O, entre nos mains, bien que présentant une réactivité élevée, donne généralement des profils de réaction incertains et non sélectifs entraînant des purifications fastidieuses et de faibles rendements. En concentrant nos efforts sur des méthodes plus fiables et sélectives, nous avons étudié des catalyseurs d'acidité variable pour obtenir sélectivement différents types de cannabinoïdes. Remarquablement, un accès direct au CBD (10) à partir d'isopipériténol (2) et d'olivetol (12a) a été fourni avec un rendement de 35 % dans des conditions douces en utilisant TsOH·H2O comme catalyseur (Fig. 3). Il est à noter qu'aucune autre réaction du produit 10 avec les tétrahydrocannabinols correspondants n'a été observée. Ces conditions douces n'étaient pas adaptées à la synthèse de l'ester 11 car le résorcinol 12b s'est avéré insuffisamment réactif dans la réaction de Friedel-Crafts. Heureusement, l'utilisation de BF3·Et2O comme catalyseur a permis d'obtenir facilement le dérivé de CBD 11 souhaité avec un rendement de 61 %. L'isomère Δ9 le plus célèbre du THC (13) a pu être obtenu de manière fiable avec un rendement de 45 % en utilisant du triflimidure comme catalyseur en présence d'un excès de triéthylsilane. Dans ces conditions acides de Lewis, l'isomérisation en produit Δ8-THC (14) thermodynamiquement plus stable n'a été observée qu'après des temps de réaction significativement plus longs. En effet, le Δ8-THC (14) et son dérivé pharmaceutiquement pertinent 15 pourraient être obtenus à partir de la réaction de l'isopipériténol (2) et soit de l'olivetol (12a) soit du 5-(1,1-diméthylheptyl)résorcinol (12c) à température ambiante, par employant 20 % en moles de triflate de triméthylsilyle comme catalyseur. Pour explorer la généralité de notre nouvelle méthode, nous avons étudié la cyclisation d'autres aldéhydes α, β-insaturés. De nouveaux alcools cycliques allyliques 16-24 ont été obtenus avec un rendement bon à excellent en utilisant un catalyseur iIDP optimal 5 avec une énantiosélectivité tout aussi superbe (er> 98: 2). Bien que l'allongement de la chaîne latérale β soit bien toléré, une demande stérique accrue entraîne une perte de diastéréosélectivité (18, dr = 10:1). Il convient de noter que le groupe cyclohexyle dans le produit 24, qui est situé à proximité immédiate du côté actif du catalyseur et s'engage activement dans la réaction, ralentit la réaction mais d'excellents niveaux d'énantio- et de diastéréosélectivité sont maintenus.

Pour élucider le mécanisme de la cyclisation du néral en isopipériténol et les raisons de la sélectivité remarquablement élevée exercée par le catalyseur iIDP privilégié 5, des investigations RMN comprenant le marquage au deutérium, ainsi que des études informatiques ont été menées. Premièrement, l'analyse de normalisation temporelle suite au rapport de Burés29,30 a confirmé une réaction de premier ordre dans le catalyseur iIDP 5 pour la cyclisation catalytique du néral (1) (Fig. 4a) et la décomposition du produit 2 (Informations supplémentaires). Notamment, les études d'ordre de réaction ont montré une diminution de la vitesse de réaction au fil du temps, suggérant soit une décomposition du catalyseur, soit une inhibition du produit. Deux expériences RMN différentes31, confirment indépendamment la stabilité du catalyseur dans les conditions de réaction et montrent une forte inhibition de la réaction par le produit (Fig. 4b), rappelant l'inhibition compétitive observée avec les enzymes. À ce stade, nous avons émis l'hypothèse que la forte interaction du catalyseur confiné 5 avec le produit 2 pourrait contribuer à la sélectivité particulière de notre réaction. En effet, des études ultérieures de RMN 13C sur des mélanges équimolaires de néral ou d'isopipériténol avec le catalyseur 5 ont montré des déplacements significatifs des pics d'aldéhyde et d'alcool, suggérant des interactions des deux fractions avec le catalyseur (informations supplémentaires). Deuxièmement, nous avons constaté que contrairement au néral, son isomère à double liaison, le géranial, n'est pas réactif dans les conditions de réaction.

a, suivi de la réaction RMN 1H pour déterminer l'ordre de réaction dans le catalyseur selon la méthode de Burés29. b, Profils temporels de concentration RMN 1H31 de la réaction dans différentes conditions. Les différences de vitesse montrent une forte inhibition du produit dans la réaction de cyclisation. c, en haut, expériences marquées au deutérium avec un substrat 25 marqué au C-8 à 85 %. *Le rendement est déterminé par spectroscopie RMN 1H en utilisant le mésitylène comme étalon interne et est calculé sur la base du néral présent dans l'échantillon (rapport Z:E = 70:30). En bas, RMN 2H du mélange de produits. d, Cycle catalytique proposé de la cyclisation catalysée par l'acide de Brønsted du néral. e, Profil d'énergie libre pour la réaction de cyclisation et l'état de transition diastéréo- et énantio-déterminant TSAB. Les interactions de stéréocontrôle les plus fortes, C−H···F, sont mises en évidence. f, structure calculée D, produit d'addition de produit protoné et catalyseur 5.

De plus, aucune isomérisation notable des doubles liaisons ne s'est produite et le rendement et la sélectivité restent excellents à partir des mélanges néral/géranial (informations supplémentaires). Troisièmement, contrairement à notre rapport précédent21, les adduits covalents n'ont pas été observés par RMN ou par spectrométrie de masse. Enfin, une expérience de marquage au deutérium a été menée pour mieux comprendre la nature de la réaction de cyclisation (par étapes versus concertée). En conséquence, le néral 25 marqué au deutérium a été synthétisé et l'incorporation de deutérium s'est avérée être de 85 % en C-8 et de 15 % en C-9. Dans le cas d'un mécanisme carbonyl-ène concerté, l'abstraction d'un deutérium à partir de C-8 serait nécessaire. En revanche, un processus par étapes, passant par un cation tertiaire, pourrait conduire à l'abstraction d'un proton ou d'un deutérium, potentiellement affecté par un effet isotopique cinétique. En réalisant la réaction de cyclisation en utilisant le substrat 25, les alcools allyliques correspondants 26 et 27 ont été obtenus avec un rendement RMN de 63 % dans un rapport de 90:10. Sur la base de ces résultats, un mécanisme concerté semblait moins probable (Fig. 4c). Étant donné que le rapport des produits 26 et 27 reflète la composition du matériau de départ, une voie concertée par étapes et hautement asynchrone est plausible. Sur la base de ces études et des rapports précédents de notre groupe21,32, le cycle catalytique suivant est proposé (Fig. 4d). Après la protonation initiale du substrat, la paire d'ions A est formée. La diastéréo- et énantiosélectivité déterminant la formation de liaisons C – C – se déroule alors de manière progressive via la structure B, qui après déprotonation conduit au complexe catalyseur / produit C. Soit ce complexe, soit la paire d'ions D semble être l'état de repos du cycle catalytique et responsable de la forte inhibition observée du produit. Enfin, la décomplexation doit fournir le produit 2 et régénérer le catalyseur.

Afin de valider notre proposition de cycle catalytique et de clarifier la nature du mécanisme de réaction (pas à pas versus concerté) ainsi que l'origine de la sélectivité, des études informatiques ont été menées. Le profil de réaction au niveau théorique de M062X/def2-TZVP + C-PCM-(toluène) est illustré à la Fig. 4e. L'interaction du substrat avec le catalyseur dans le complexe réactif A1 conduit à une protonation facile de 1 via l'état de transition TSAA. Une structure de paire d'ions constituée du substrat protoné et de l'iIDP- (A) est alors formée. Par la suite, la réaction suit une voie de cyclisation par étapes (TSAB)/déprotonation (TSBC), passant par un intermédiaire carbocationique hautement réactif (B) et délivrant finalement le complexe de produit C. Les complexes de catalyseur de produit C1 (OH-acide) et C2 (NH- acide) ne diffèrent que par la position du proton acide de l'iIDP, respectivement (informations supplémentaires). L'interaction du produit avec le catalyseur dans ce complexe conduit à la formation d'une paire d'ions stables entre le produit protoné alcool et l'anion iIDP (D). Ce résultat de calcul est cohérent avec l'inhibition du produit observée expérimentalement. Concernant la sélectivité de la transformation, la différence d'énergie des états de transition de cyclisation en compétition (TSAB) pour chacun des trans-produits (ΔΔG‡) est de 3,6 kcal mol-1, ce qui est cohérent avec la forte sélectivité observée expérimentalement. Nous avons également effectué une analyse des principales interactions non covalentes opérant dans ces états de transition pour élucider les facteurs de stéréocontrôle de cette transformation, en utilisant la théorie fonctionnelle de la densité corrigée de la dispersion en conjonction avec l'outil NCI (Informations supplémentaires). Notre analyse a montré que l'état de transition le plus stable est fortement stabilisé par les forces de dispersion. En particulier, TSAB comporte trois contacts C−H···F proches (Fig. 4e), qui contribuent de manière significative à sa stabilité.

Une explication fascinante de la préférence inhabituelle de notre catalyseur acide confiné pour traiter sélectivement le néral plutôt que son produit de réaction normalement plus réactif se pose. En se liant de manière non covalente, mais en ne convertissant pas rapidement l'isopipériténol, sa décomposition à médiation acide généralement observée est empêchée. En d'autres termes, l'isopipériténol est un "substrat" pour notre catalyseur de type enzymatique, mais uniquement pour sa protonation et non sa décomposition. La structure calculée D (Fig. 4f), montrant le produit protoné dans la cavité de l'anion catalyseur, montre également comment cela est accompli. Une élimination potentielle de E2 par abstraction du proton H-6 dans cette conformation d'énergie la plus basse est entravée stéréoélectroniquement en raison d'un alignement orbital défavorable et de l'inaccessibilité de ce proton au site actif du catalyseur. De plus, une voie E1 alternative est énergétiquement contestée comme suggéré par les calculs initiaux (informations supplémentaires). Une hypothétique déprotonation de la sphère externe de H-10 par un autre catalyseur semble également improbable car la décomposition suit une cinétique de réaction de premier ordre. Nous pensons donc que le site actif confiné de notre catalyseur protège le produit 2 en défavorisant stéréoélectroniquement, stériquement et énergétiquement sa décomposition. Les méthodes présentées ici peuvent faciliter la synthèse du menthol et aider à la production de cannabinoïdes à partir de matériaux non chiraux bon marché et facilement disponibles. Nous prévoyons l'utilisation des concepts avancés ici dans le développement d'autres transformations difficiles.

Les procédures expérimentales et les données analytiques à l'appui des résultats de cette étude sont disponibles dans le manuscrit et son fichier d'informations supplémentaires. Les données RMN brutes et non traitées sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Díaz-Oviedo, CD, Maji, R. & List, B. La réaction de Prins intermoléculaire asymétrique catalytique. Confiture. Chim. Soc. 143, 20598–20604 (2021).

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Le généreux soutien de la Max Planck Society, de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Fondation allemande pour la recherche), du prix Leibniz décerné à BL et dans le cadre de la stratégie d'excellence allemande–EXC 2033–390677874–RESOLV, et du Conseil européen de la recherche (ERC, European Union's Horizon 2020 research and programme d'innovation "C–H Acids for Organic Synthesis, CHAOS" Advanced Grant Agreement No. 694228). Les auteurs remercient Alexander Zwerschke pour ses contributions synthétiques et C. David Diaz-Oviedo pour le partage des catalyseurs. Nous remercions Oleg Grossmann pour les discussions fructueuses. Nous remercions également les techniciens de notre groupe et les membres de nos départements de service GC, MS, HPLC et RMN, en particulier Veronika Dietl, Sandra Eichler et Phil Hesse du département GC, pour leur excellent service.

Financement en libre accès fourni par Max Planck Society.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Hui Zhou, Roberta Properzi

Institut Max Planck pour la recherche sur le charbon, Mülheim an der Ruhr, Allemagne

Joyce AA Grimm, Hui Zhou, Roberta Properzi, Markus Leutzsch, Johanna Nienhaus & Benjamin List

Département de chimie, biologie et biotechnologie, Université de Pérouse, Pérouse, Italie

Jean Bistoni

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BL a conçu et supervisé le projet. Après les premières expériences de HZ, JAAG a développé et optimisé la réaction de cyclisation. JAAG et JN ont réalisé les synthèses de substrat. JAAG a réalisé les réactions à grande échelle du néral, des autres substrats α,β-insaturés et les expériences d'hydrogénation. RP et HZ ont effectué la synthèse des cannabinoïdes. JAAG et RP ont synthétisé le substrat deutéré. ML a réalisé les études cinétiques à l'aide de la spectroscopie RMN avec JAAG et RPGB ont réalisé les études informatiques. JAAG, RP et BL ont rédigé le manuscrit. JAAG et BL ont révisé le manuscrit.

Correspondance avec Benjamin List.

Un brevet sur la synthèse de catalyseurs imino-imidodiphosphates (iIDP) a été déposé (brevet n° WO 2017/037141 A1, EP 3 138 845 A1). Par ailleurs, un brevet sur une synthèse améliorée de catalyseurs dérivés d'imidodiphosphoryle à l'aide de sels d'hexachlorophosphazonium a été déposé (brevet n° EP 3 981 775 A1). Les auteurs ont également déposé un brevet sur la cyclisation catalysée par un acide d'aldéhydes α,β-insaturés et son application à la synthèse de menthol et de cannabinoïdes (brevet n° EP 4 023 626 A1).

Nature remercie Spyros Nikas et Thanh C. Ho pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail.

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Réimpressions et autorisations

Grimm, JAA, Zhou, H., Properzi, R. et al. Synthèse catalytique asymétrique de cannabinoïdes et de menthol à partir de néral. Nature 615, 634–639 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05747-9

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Reçu : 20 août 2022

Accepté : 20 janvier 2023

Publié: 01 mars 2023

Date d'émission : 23 mars 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41586-023-05747-9

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