Construction d'azahétérocycles via Pd

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 5059 (2022) Citer cet article

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Les azahétérocycles constituent des composants structurels importants dans de nombreux composés naturels biologiquement actifs et médicaments commercialisés, et représentent les échafaudages les plus prometteurs dans la découverte de médicaments. En conséquence, le développement de méthodes de synthèse efficaces et générales pour la construction de divers azahétérocycles est l'objectif majeur de la chimie de synthèse. Nous rapportons ici la construction efficace d'une large gamme d'azahétérocycles via une stratégie de cycloannulation migratoire catalysée par Pd avec des alcènes non activés. Cette stratégie permet la synthèse rapide d'une série d'azahétérocycles à 6, 7 et 8 chaînons avec une efficacité élevée, et présente une large gamme de substrats, une excellente tolérance aux groupes fonctionnels dans des conditions redox-neutres. L'importance de cette découverte est démontrée par la synthèse efficace de molécules de type médicament avec une économie d'étape élevée. Des études mécanistes préliminaires révèlent que cette réaction a subi une insertion migratoire séquentielle vers des alcènes, un processus de migration de métaux et l'addition d'aza-Michael à un intermédiaire quinone méthide.

La découverte d'une méthodologie synthétique puissante pour accéder aux azahétérocycles de grande valeur est à l'avant-garde de la chimie organique synthétique depuis plus d'un siècle, car 58 % des médicaments à petites molécules approuvés par la FDA contiennent au moins un azahétérocycle1,2,3 (Fig. 1a). En conséquence, de grands efforts de recherche ont été déployés pour développer des méthodes de synthèse efficaces pour la construction de molécules contenant des azahétérocycles4,5,6,7,8,9,10,11,12,13. Notamment, l'annulation de type Larock14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31, la cycloannulation catalysée par un métal de transition des halogénures d'aryle ambiphiles avec des doubles liaisons carbone-carbone, représente l'une des méthodes les plus utilisées et les plus efficaces depuis les premières contributions par Dieck20 et Larock21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31. De nombreuses réactions [n + 2] pour la synthèse d'azahétérocycles à 5, 6 chaînons ont été rapportées avec du styrène hautement réactif, du 1,3-diène, de l'allène et de l'alcène cyclique contraint, dans lesquelles la cyclisation se produisait normalement à la position vicinale 1,2 de ces alcènes (Fig. 1b). À l'opposé, la cycloannulation migratoire catalysée par les métaux de transition, la cyclisation se produisant à la position éloignée (1, n) des alcènes non activés, est à peine mentionnée dans la littérature32,33 (Fig. 1c). Surmonter la limitation de la fonctionnalisation 1,2 vicinale des alcènes dans les réactions de cyclisation [n + 2] catalysées par les métaux de transition ouvrira la voie à la construction rapide de divers azahétérocycles et trouvera de nombreuses applications synthétiques dans l'industrie pharmaceutique. De manière générale, cette approche permettra la synthèse de divers hétéro- ou carbocycles à partir des alcènes inactivés disponibles dans le commerce avec différents blocs synthétiques ambiphiles en contrôlant précisément la régiosélectivité dans le processus migratoire des alcènes.

un azahétérocycle bioactif contenant des médicaments et des produits naturels. b Cycloannulation [n + 2] catalysée par un métal de transition avec des alcènes. c Cycloannulation migratoire catalysée par un métal de transition avec des alcènes non activés. d Cycloannulation migratoire catalysée par Pd avec des alcènes pour la synthèse d'azahétérocycles.

Récemment, l'hydrofonctionnalisation ou la difonctionnalisation migratoire catalysée par les métaux de transition des alcènes est apparue comme une approche attrayante pour enrichir la complexité moléculaire et a étendu la boîte à outils des chimistes synthétiques34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50. Inspirés par le développement de réactions de difonctionnalisation migratoires intermoléculaires à trois composants45,46,47,48,49,50, nous avons envisagé que la cycloannulation migratoire catalysée par un métal de transition pourrait devenir une approche générale pour la construction de divers azahétérocycles de taille annulaire à partir des partenaires de couplage ambiphiles et des alcènes non activés. Mécaniquement, la cycloannulation migratoire catalysée par un métal de transition subira l'addition oxydative séquentielle d'halogénure d'aryle, l'addition migratoire d'alcène non activé, le processus de marche en chaîne et la cyclisation (Fig. 1d). Cependant, ce processus reste un défi primordial pour les raisons suivantes : 1) la faible réactivité des alcènes non conjugués non activés, 2) la difficulté à contrôler la position de cyclisation le long de la chaîne carbonée des alcènes pendant le processus de migration des métaux, et 3) les défis pour inhiber diverses réactions secondaires prévisibles (isomérisation des alcènes aliphatiques, réactions secondaires de type Heck ou réductrices de type Heck).

Ici, nous rapportons nos efforts sur le développement d'une approche générale et efficace pour la construction d'azahétérocycles via la cycloannulation migratoire catalysée par Pd d'alcènes non activés. La clé pour rendre la réactivité des alcènes non activés et pour contrôler la taille du cycle (la position de cyclisation le long de la chaîne carbonée des alcènes) des azahétérocycles est l'utilisation d'un groupe hydroxyle, qui permet la formation d'un quinone méthide intermédiaire après le processus de migration des métaux. La méthodologie est capable de construire efficacement divers azahétérocycles avec différentes tailles de cycle (azahétérocycles à 6 à 8 chaînons), y compris la tétrahydroquinoléine, la tétrahydroisoquinoléine, la tétrahydrobenzo[b]azépine, la tétrahydrobenzo[c]azépine, la tétrahydrobenzo[d]azépine, l'hexahydrobenzo[d]azocine, la pipéridine, etc., qui sont des échafaudages privilégiés dans les produits naturels et pharmaceutiques. De plus, cette méthode est applicable pour la synthèse efficace de molécules bioactives complexes contenant un azahétérocycle.

Avec le concept à l'esprit, nous avons étudié la cycloannulation intramoléculaire avec divers alcènes non activés avec N-benzyl-2-iodoaniline 1a. Malheureusement, aucune réaction ne s'est produite pour les alcènes simples non activés, tels que le but-3-énamide, l'allylbenzène (Fig. 2a). Inspirés par l'approche du groupe directeur qui pourrait rendre la réactivité des alcènes inactivés et contrôler précisément la régiosélectivité dans la fonctionnalisation de l'alcène51, nous avons ensuite testé l'allylbenzène portant un groupe directeur ortho-imine ou hydroxyle. Nous sommes heureux de constater que le produit de cycloannulation migratoire souhaité pourrait être formé avec un rendement de 14 %, ainsi que des sous-produits d'isomérisation et de type Heck oxydatifs, en présence de Pd2(dba)3 et de Na2CO3 dans du N,N-diméthylformamide (DMF). Après évaluation systématique des paramètres de réaction, le rendement a été amélioré à 90 % en présence de Pd2(dba)3 (1,5 mol%), de ligand bisphosphite dérivé de BINOL L8 (3,0 mol%), de Na2CO3 et de nBu4NCl dans du DMF. Les expériences de contrôle indiquent que tous les paramètres de réaction sont essentiels pour cette réaction de cycloannulation migratoire très efficace (Fig. 2b). La réaction ne s'est pas produite en l'absence de base. Un effet ligand significatif a été observé pour cette réaction qui pourrait inhiber la formation des sous-produits de type Heck. Un rendement de 68 % en tétrahydroquinoline 3a a été obtenu avec 32 % de sous-produits de type Heck sans ligand. Notamment, l'ajout de nBu4NCl était également indispensable, conduisant à une augmentation significative de l'efficacité. Généralement, le nBu4NCl a donné de meilleurs résultats par rapport au nBu4NBr ou au nBu4NI. Les effets anioniques cruciaux pourraient être expliqués par la forte capacité de coordination du chlorure, qui pourrait faciliter l'addition oxydative d'halogénure d'aryle et stabiliser l'intermédiaire Pd pendant le processus de réaction. Compte tenu de l'importance du ligand dans la catalyse des métaux de transition, nous avons également étudié l'effet du ligand pour cette réaction. Le ligand 1,10-phénanthroline (L1) a donné les sous-produits de Heck avec un rendement de 40 % sans le produit souhaité. Le ligand pyridine-oxazoline (L2) a donné des résultats inférieurs, fournissant le composé ciblé avec un rendement de 56 %, tandis que le ligand NHC (L4) a montré un résultat similaire (rendement de 70 %) par rapport aux données sans ligand. Le ligand di-phosphine, BINAP (L5) et DIPPE (L6), étaient inertes dans nos conditions, fournissant les sous-produits d'isomérisation des oléfines avec des rendements élevés. Le ligand monophosphite L7 a montré une réactivité similaire à celle du ligand bis-oxazoline (L3), fournissant le produit souhaité 3a avec un rendement de 84 %. Dans l'ensemble, le ligand bisphosphite dérivé de BINOL L8 s'est avéré être le ligand optimal, accélérant au maximum cette cycloannulation migratoire. Étant donné que les sous-produits de type Heck étaient inhibés avec le ligand optimal, nous avons émis l'hypothèse que le ligand pourrait stabiliser les intermédiaires Pd-H pendant le processus de migration, ce qui améliore encore les résultats de la réaction.

une cycloannulation migratoire catalysée par Pd d'alcènes non activés avec différents alcènes non activés. b Évaluation des paramètres de réaction. Bu, butyle; Bn, benzyle; Pr, propyle; Ph, phényle; DMF, N,N-diméthylformamide; dba, dibenzylidèneacétone; NR, pas de réaction ; ND, non détecté. Le rendement a été déterminé par analyse de la RMN 1H brute en utilisant du dibromométhane comme étalon interne. Voir les informations supplémentaires pour les détails expérimentaux.

Pour obtenir des informations mécanistes sur cette réaction, nous avons effectué des expériences de marquage au deutérium en utilisant l'alcène terminal D-6a marqué au deutérium (Fig. 3a). Le traitement de l'alcène D-6a avec la N-benzyl-2-iodoaniline 1a a conduit à la formation du produit souhaité avec un rendement de 32% avec une distribution de deutérium aux différentes positions du cycle aliphatique, ce qui indique l'événement de marche du métal via un processus d'élimination et de réinsertion de β-H. La réaction de 2a et de l'alcène terminal D-6a marqué au deutérium avec la N-benzyl-2-iodoaniline a donné 3a non deutéré et 7a deutéré avec un rendement de 57 et 29 %, respectivement. L'absence de brouillage H/D entre 3a et 7a pourrait dévoiler que le Pd(II)-H ne pourrait pas se dissocier de l'alcène lors de la migration. Les produits Heck isolés 3a 'et 3a" ne pouvaient pas se transformer en produit cyclique dans les conditions standard, ce qui confirme encore cette hypothèse (Fig. 3b). Pour élucider le rôle du groupe ortho-hydroxyle, des expériences de contrôle détaillées ont ensuite été réalisées. étant donné que la formation d'un intermédiaire quinone méthide52,53 pourrait se produire dans la fonctionnalisation catalysée par Pd de l'α-hydroxystyrène54 lancée par Sigman, nous avons émis l'hypothèse que notre réaction pourrait se dérouler selon un processus de réaction similaire, dans lequel l'azahétérocycle a été formé via une addition d'aza-Michael aux intermédiaires quinone méthide correspondants. L'induction ral avec divers ligands chiraux soutient également cette hypothèse car le centre de carbone chiral a été généré par l'addition d'aza-Michael plutôt que par la formation de carbone-azote catalysée par Pd. Sur la base des expériences de mécanisme susmentionnées, un mécanisme proposé a été représenté sur la figure 3d. L'addition oxydative de N-benzyl-2-iodoaniline avec Pd(0) a conduit à la formation d'un intermédiaire aryl-Pd(II), qui a subi l'insertion migratoire avec un alcène conduit à l'intermédiaire alkyl-Pd(II) Int-1. Le palladium pourrait migrer vers la position α du côté phénol via un processus rapide d'élimination et de réinsertion de l'hydrogène β (processus de marche en chaîne), suivi de la formation d'un intermédiaire de quinone méthide Int-3 en présence d'une base avec réduction concomitante de Pd (II). Enfin, l'addition intramoléculaire d'aza-Michael à l'intermédiaire quinone méthide a fourni les produits souhaités.

a Expériences sur le deutérium. b Transformation du produit de Heck isolé. c Expériences de contrôle d Mécanisme proposé. Ar, aryle; Bn, benzyle; Ln, ligand ; moi, méthyle ; DMF, N,N-diméthylformamide; ND, non détecté.

Après avoir compris le mécanisme de réaction, nous avons entrepris d'évaluer la portée du substrat concernant les dérivés de 2-iodoaniline dans les conditions optimales. Comme résumé sur la figure 4, la portée de cette réaction est très large, fournissant la tétrahydroquinoléine correspondante avec des rendements élevés. Une bonne compatibilité des groupes fonctionnels a été observée avec la tolérance du méthyle (3b, 3i), méthoxy (3h), fluoro (3c, 3j), chloro (3d), bromo (3e), trifluorométhyle (3f), ester (3g, 3k). Il convient de noter que la fonctionnalité bromo (3e), qui est généralement incompatible avec la réaction de couplage catalysée par Pd, a été bien tolérée dans cette réaction. La N-benzyl-3-iodonaphtalène-2-amine était également un partenaire ambiphile approprié pour cette réaction de cycloannulation migratoire, donnant le produit souhaité (3l) avec un rendement de 60 %. Nous avons ensuite vérifié l'étendue des dérivés de 2-allylphénol, qui ont également montré un niveau élevé de tolérance aux groupes fonctionnels (3m-x). Par exemple, les substrats contenant de l'acétylamino (3o) et du méthylthio (3r) ont produit des rendements de 81 et 36 %, respectivement. Les 2-allylphénols 6-substitués sont également des substrats appropriés, mais avec des rendements plus faibles probablement en raison de l'encombrement stérique (3u-v). L'allylbenzène portant un groupe para-hydroxyle (4-allylphénol) est également bien toléré, fournissant la tétrahydroquinoléine souhaitée avec des rendements modérés à bons (3y-3ab). De manière agréable, un alcène interne non activé pourrait également être utilisé dans cette réaction, bien qu'un rendement modéré ait été obtenu avec une diastéréosélectivité inférieure (3x, 1/1 dr). Les substituants benzyle riches en électrons et déficients en électrons sur l'azote de la 2-iodoaniline sont bien tolérés, fournissant des dérivés de tétrahydroquinoline correspondants 5a-h avec des rendements modérés à bons. Et les groupes alkyle aliphatiques (5i-5l), y compris les groupes méthyle, hexyle, cyclohexyle et même tert-butyle volumineux, sont tous compatibles, ce qui souligne encore la généralité de cette méthodologie. Notamment, le substrat sans groupe protecteur (2-iodoaniline) a donné la tétrahydroquinoléine 5m souhaitée avec un rendement de 59 %. Les 2-iodoanilines avec un groupe protecteur attracteur d'électrons (tels que Ts, Cbz et Ac, etc.) sur l'azote de (5o-5p) ne pouvaient pas être tolérées, ce qui n'entraînait aucune réaction.

Les valeurs sous chaque structure indiquent des rendements isolés (voir les informations supplémentaires pour les détails expérimentaux). Conditions de réaction : 1 (0,4 mmol), 2 (0,2 mmol), Pd2(dba)3 (2,8 mg, 1,5 mol%), L8 (4,3 mg, 3,0 mol%), Na2CO3 (53,0 mg, 0,5 mmol), nBu4NCl (111,2 mg, 0,4 mmol), DMF (3,0 mL), 80 °C, 18 h. Pour 5i, la réaction a été conduite pendant 24 h. Bn, benzyle; moi, méthyle ; tBu, tert-butyle; Ar, aryle; Ac, acétyle; Ts, 4-toluolsulfonyle; Cbz, benzyloxycarbonyle; DMF, N,N-diméthylformamide; ND, non détecté., dr, rapport diastéréomérique.

Après avoir examiné en profondeur la portée de la construction de dérivés de tétrahydroquinoline, nous nous sommes concentrés sur l'évaluation d'autres azahétérocycles avec cette approche (Fig. 5). Avec le 2-(but-3-én-1-yl)phénol (6a) comme substrat, des tétrahydrobenzo[b]azépines à sept chaînons ont été synthétisées avec des rendements synthétiques utiles dans les conditions standard avec une variété de groupes fonctionnels (7a-j), y compris méthyle, ester, fluoro, chloro, bromo, etc. 7m-q). Compte tenu de la prévalence de tous les types de tétrahydrobenzoazépines dans les produits pharmaceutiques et les molécules bioactives, les benzylamines ortho-iodure et les phényléthanamines ortho-iodure ont également été évaluées, donnant les azahétérocycles à 6, 7 et 8 chaînons (9a-c et 9e-9f) en rendements synthétiques utiles. Comme mentionné précédemment, le groupe protecteur attracteur d'électrons sur l'azote de la 2-iodoaniline (9d) n'a entraîné aucun produit de cyclisation. De manière gratifiante, l'amine allylique 2-iodure était également un partenaire de couplage ambiphile approprié pour ce processus, fournissant un moyen efficace pour la synthèse de la pipéridine avec des rendements élevés (11a-b).

Les valeurs sous chaque structure indiquent des rendements isolés (voir les informations supplémentaires pour les détails expérimentaux). Conditions de réaction : 1 ou 4 (0,4 mmol, 4,0 équiv.), 2 ou 6 (0,2 mmol), Pd2(dba)3 (2,8 mg, 1,5 mol%), L8 (4,3 mg, 3,0 mol%), Na2CO3 (53,0 mg, 2,5 équiv.), nBu4NCl (111,2 mg, 2,0 équiv.), DMF (3,0 mL), 8 0 °C, 18 heures. Pour 7 f, 7 m et 7 n, les réactions ont été conduites pendant 36 h. Pour 9a, 9b et 9c, les réactions ont été conduites avec Pd2(dba)3 (4,6 mg, 2,5 mol%), L8 (7,2 mg, 5,0 mol%). Bn, benzyle; moi, méthyle ; Ph, phényle; Ar, aryle; Ac, acétyle; Boc, t-butoxycarbonyle; DMF, N,N-diméthylformamide; ND, non détecté.

L'évolutivité de cette réaction a été démontrée en utilisant 1a et 2-allylphénol (2a) comme substrats modèles, donnant la tétrahydroquinoléine 3a avec un rendement de 71% à l'échelle de 5, 0 mmol (Fig. 6a). Pour démontrer davantage les utilités de notre méthode, plusieurs dérivations du produit hétérocyclique ont été réalisées (Fig. 6b). Le groupe benzyle a pu être facilement éliminé en présence de Pd/C sous atmosphère d'hydrogène, fournissant la tétrahydroquinoline 2-arylée 5m avec un rendement de 77 %. Notamment, le groupe hydroxyle pourrait servir de pivot polyvalent pour une décoration supplémentaire des azahétérocycles, ce qui permet la synthèse divergente d'une série d'azahétérocycles fonctionnels. Le traitement de 3a avec de l'anhydride trifluorométhanesulfonique et de la triéthylamine a conduit au triflate d'aryle correspondant (12) avec un rendement de 82%, qui pourrait être transféré à d'autres fonctionnalités via la réduction (13), le couplage de Suzuki (14), l'amination (15) et la borylation (16). Nos méthodes pourraient également ouvrir la voie à la synthèse rapide de certaines molécules pharmaceutiques avec des voies de synthèse courtes et une grande efficacité. Un modulateur sélectif potentiel des récepteurs aux œstrogènes (SERM) 23 a été synthétisé avec notre protocole avec un rendement total de 38% en quatre étapes (Fig. 6c), par rapport à la voie de synthèse connue en 7 étapes55.

une réaction à l'échelle du Gramme. b Transformation de la tétrahydroquinoléine benzyl-protégée. c Synthèse d'un modulateur sélectif potentiel des récepteurs aux œstrogènes (SERM) 23. Ac, acétyle; Ar, aryle; Bn, benzyle; moi, méthyle ; Et, éthyle; Ph, phényle; (Bpin)2, bis(pinacolato)dibore; DMF, N,N-diméthylformamide; DME, 1,2-diméthoxyéthane ; DCM, dichlorométhane ; [BMIM]BF4, tétrafluoroborate de 1-butyl-3-méthylimidazolium ; dppb, 1,4-bis(diphénylphosphino)butane; MePhos, 2-(dicyclohexylphosphino)-2'-méthylbiphényle.

En résumé, une stratégie de cycloannulation migratoire catalysée par Pd pour la construction efficace d'une large gamme d'azahétérocycles à partir d'alcènes aliphatiques non activés a été décrite. Le choix du groupe ortho-hydroxyle comme groupe de localisation pour favoriser la formation d'intermédiaires quinone méthide offre une méthode efficace pour contrôler la taille de cycle des azahétérocycles. Nous appliquons actuellement ce principe de conception pour réaliser des réactions de cycloannulation migratoires catalysées par Pd avec d'autres partenaires de couplage.

Pd2(dba)3 (2,8 mg, 1,5 mol%), L8 (4,3 mg, 3,0 mol%), Na2CO3 (53,0 mg, 0,5 mmol) et nBu4NCl (111,2 mg, 0,4 mmol) ont été ajoutés à un flacon de 10 mL dans une boîte à gants. Le tube a été scellé à l'aide d'un capuchon avec revêtement de capuchon en PTFE et déplacé à l'extérieur de la boîte à gants. Du DMF (3,0 ml) a été ajouté suivi de l'ajout des dérivés d'aniline 1 (0,4 mmol), de l'alcène 2 (0,2 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à 80°C pendant 18 h. Après refroidissement à température ambiante, le mélange réactionnel a été dilué avec EtOAc, et la solution résultante a été lavée avec de la saumure trois fois. La phase organique a été concentrée, et le résidu a ensuite été purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice ou Chromatographie preparative sur couche mince comme mentionné. Les détails expérimentaux complets et la caractérisation des nouveaux composés peuvent être trouvés dans les informations supplémentaires.

Les données structurelles aux rayons X des composés 3g (ccdc 2161960) et 7p (ccdc 2161962) sont disponibles gratuitement auprès du Cambridge Crystallographic Data Center via www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

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Nous remercions le programme national clé de R&D de Chine (2021YFA1500200), la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (22171277, 22101291, 21821002), le programme Shanghai Rising-Star (20QA1411400), le Shanghai Institute of Organic Chemistry et le State Key Laboratory of Organométallic Chemistry pour leur soutien financier. Nous remercions également HCC pour avoir vérifié la reproductibilité de ce travail.

State Key Laboratory of Organométallic Chemistry, Shanghai Institute of Organic Chemistry, University of Chinese Academy of Sciences, CAS 345 Lingling Road, Shanghai, 200032, République populaire de Chine

Jin-Ping Wang, Shuo Song, Yichen Wu et Peng Wang

CAS Key Laboratory of Energy Regulation Materials, Shanghai Institute of Organic Chemistry, CAS 345 Lingling Road, Shanghai, 200032, République populaire de Chine

Peng Wang

École de chimie et des sciences des matériaux, Institut d'études avancées de Hangzhou, Université de l'Académie chinoise des sciences, 1 Sub-lane Xiangshan, Hangzhou, 310024, République populaire de Chine

Peng Wang

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JW a développé les réactions. SS et YW ont aidé à la synthèse du ligand et à la portée du substrat. PW a conçu ce concept et préparé ce manuscrit avec les commentaires de JW

Correspondance avec Peng Wang.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Communications remercie les évaluateurs anonymes pour leur contribution à l'évaluation par les pairs de ce travail.

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Réimpressions et autorisations

Wang, JP., Song, S., Wu, Y. et al. Construction d'azahétérocycles via une réaction de cycloannulation migratoire catalysée par Pd d'alcènes non activés. Nat Commun 13, 5059 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32726-x

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Reçu : 21 avril 2022

Accepté : 11 août 2022

Publié: 27 août 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41467-022-32726-x

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