Croix alkylative énantiosélective - Jinan Palladium Série Co., Ltd

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 2953 (2022) Citer cet article

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Les fractions alkyle non polaires, en particulier le groupe méthyle, sont fréquemment utilisées pour modifier les molécules bioactives lors de l'optimisation des pistes en chimie médicinale. Ainsi, les réactions de couplage croisé alkylatif catalysées par les métaux de transition en utilisant des électrophiles C – O facilement disponibles et inoffensifs pour l'environnement ont été établies comme des outils puissants pour installer des groupes alkyle, cependant, le couplage croisé C (sp3) – C (sp2) via une activation asymétrique de la liaison aromatique C – O pour la synthèse de composés chiraux alkylés reste insaisissable. Ici, nous débloquons un couplage croisé C(sp3)–C(sp2) via l'activation énantiosélective de la liaison aromatique C–O pour la synthèse efficace de composés polyvalents axialement chiraux 2-alkyl-2'-hydroxyl-biaryle. En employant un ligand carbène N-hétérocyclique chiral unique, cette transformation est accomplie via une catalyse au nickel avec un bon énantiocontrôle. Des études mécanistiques indiquent que des complexes de nickel bis-ligaturés pourraient être formés en tant qu'espèces catalytiquement actives dans le couplage croisé alkylatif énantiosélectif. De plus, d'autres expériences de dérivation suggèrent que cette méthodologie développée est très prometteuse pour la synthèse de molécules complexes et la catalyse asymétrique.

L'incorporation de fragments alkyle non polaires, en particulier le groupe méthyle, a été établie comme un outil puissant pour modifier les molécules bioactives lors de l'optimisation des pistes en chimie médicinale1,2. Par exemple, les biphénylamides méthylés (BPA) présentent une augmentation de 200 fois de l'affinité de liaison (Ki) de la MAP kinase p38α par rapport aux BAP d'origine (Fig. 1a)3. Ainsi, le développement de stratégies pour l'incorporation efficace et directe de groupes alkyles non polaires représente un objectif attractif en synthèse organique. Déclenchées par la disponibilité facile et l'abondance naturelle des composés à base d'oxygène, les réactions de couplage croisé C(sp3)–C(sp2) catalysées par les métaux de transition via l'activation de la liaison aromatique C–O ont reçu de nombreuses attentions au cours des dernières décennies et ont été développées comme un outil puissant pour l'installation de groupes alkyle (Fig. 1b)4,5,6,7,8,9,10. Par exemple, lancé par les travaux de Wenkert en 198411, un large éventail de protocoles efficaces pour le clivage alkylatif de la liaison aromatique C – O a été établi12,13,14,15,16,17. Rueping et ses collaborateurs ont également signalé une alkylation désalcoxylative efficace des éthers d'aryle en utilisant un nucléophile bifonctionnel au lithium18. De plus, les groupes de Chatani, Tobisu et Rueping ont révélé des couplages croisés C(sp3)–C(sp2) plus généraux via l'activation de la liaison C–O19,20,21,22. Très récemment, Shi et ses collègues ont démontré le couplage croisé méthylatif catalysé au nickel en utilisant directement des arénols comme matière première23. Malgré ces progrès, aucun exemple de couplage croisé C (sp3) – C (sp2) via l'activation asymétrique de la liaison aromatique C – O n'a été rapporté.

a L'effet du groupe méthyle non polaire en chimie médicinale. b Incorporation de groupes alkyle via l'activation de la liaison C – O aromatique non activée. c Produits naturels et catalyseurs chiraux dérivés de composés chiraux de type A. d Voie de synthèse typique pour la préparation de composés chiraux de type A. e Clivage arylatif énantiosélectif de la liaison C–O aromatique (notre travail précédent). f Ce travail : le couplage croisé alkylatif via l'activation énantiosélective de la liaison C–O aromatique. BINOL 1,1'-bi-2-naphtol, groupe protecteur PG, groupe partant LG, groupe fonctionnel FG, MTBE méthyl tertbutyl éther.

D'autre part, les échafaudages de biaryle axialement chiraux, y compris les composés axialement chiraux de type A (2-alkyl-2'-hydroxyl-biaryles), sont largement répandus dans les produits naturels24,25,26, et la plupart d'entre eux ont été identifiés comme molécules bioactives27,28,29,30. Il convient de noter en particulier, dans la synthèse asymétrique, une myriade de ligands et de catalyseurs privilégiés peuvent être facilement dérivés du motif de structure axialement chiral 2-méthyl-2'-hydroxyl-biaryle (Fig. 1c)31,32,33,34,35,36 ,37,38. Bien qu'une quantité énorme d'efforts ait été dirigée vers la synthèse efficace de biaryles axialement chiraux, et que diverses stratégies aient été établies39,40,41,42,43, la synthèse d'échafaudages axialement chiraux de type A reste un défi, probablement en raison de l'incapacité des groupes alkyle non polaires en tant que groupe directeur et la faible compatibilité avec le groupe fonctionnel ortho-hydroxyle libre (OH) dans ces méthodologies. Classiquement, la préparation de composés axialement chiraux de type A a été réalisée via plusieurs étapes, y compris la protection du groupe hydroxyle, l'assemblage du groupe partant, le couplage croisé catalysé par un métal de transition et la déprotection, en utilisant du 1,1′-bi-2- dérivés de naphtol (BINOL) comme matières de départ, ainsi les applications pratiques de cet échafaudage biaryle axialement chiral dans la synthèse asymétrique et la découverte de médicaments étaient limitées en raison de la faible économie d'étape et d'atome (Fig. 1d) 44,45,46.

Récemment, la réaction de couplage croisé par ouverture de cycle énantiosélective catalysée par un métal de transition est en train de devenir une stratégie prometteuse pour la synthèse de squelettes de biaryle axialement chiraux possédant des groupes fonctionnels natifs47,48,49,50,51,52,53,54,55, 56. En utilisant cette stratégie, nous nous sommes demandé si une réaction de couplage croisé énantiosélective C(sp3)–C(sp2) pouvait être révélée via le clivage de la liaison C–O aromatique asymétrique catalysée par un métal de transition des dérivés de diarylfurane. Un tel protocole catalytique énantiosélectif possédera d'énormes potentiels de synthèse pour accéder à des échafaudages 2-alkyl-2'-hydroxyl-biaryle axialement chiraux fonctionnalisés plus diversifiés, fournissant ainsi une solution hautement souhaitable pour relever les défis susmentionnés en catalyse asymétrique. Cependant, des réactions énantiosélectives d'ouverture de cycle impliquant la formation de liaisons C(sp3)–C(sp2) ont rarement été signalées au stade actuel, probablement en raison de la barrière élevée d'élimination réductrice des complexes de métaux de transition57,58,59. Par exemple, à ce jour, seuls Hayashi et ses collaborateurs ont rapporté un couplage croisé par ouverture de cycle méthylatif énantiosélectif en utilisant le dinaphtylthiophène comme matériau de départ, et seulement 68 % d'ee ont été observés51. De plus, dans notre couplage croisé arylatif énantiosélectif précédemment rapporté, le réactif méthyle de Grignard s'est avéré être un nucléophile inapproprié, et aucun produit souhaité n'a été délivré, suggérant en outre les défis du couplage croisé énantiosélectif C (sp3) –C (sp2) de non activé électrophiles C – O aromatiques (Fig. 1e)54.

Dans ce travail, en utilisant un ligand carbène N-hétérocyclique (NHC) chiral unique, nous surmontons les défis et débloquons le protocole de couplage croisé C (sp3) – C (sp2) via l'activation énantiosélective de la liaison aromatique C – O (Fig. 1f ). Des études expérimentales et informatiques du mécanisme sont menées et suggèrent que les complexes de nickel bis-ligaturés pourraient servir d'espèce catalytiquement active pour ce couplage croisé alkylatif énantiosélectif de la liaison C – O aromatique. En utilisant le système catalytique développé, des squelettes polyvalents axialement chiraux de 2-alkyl-2′-hydroxyl-biaryle sont livrés avec des rendements élevés et avec une énantiosélectivité élevée (jusqu'à 99 % de rendement et 99,5 % ee), et d'autres dérivations sont effectuées pour la synthèse de divers squelettes de biaryle axialement chiraux.

Développement et optimisation de la réaction. Nous avons commencé notre enquête en choisissant le couplage croisé du dinaphtylfurane 1a avec le bromure de méthylmagnésium 2a comme système modèle pour l'optimisation des conditions de réaction en raison de l'effet méthyle magique dans la découverte de médicaments (tableau 1)1. Après examen de divers paramètres de réaction, nous avons été ravis de constater qu'une combinaison de Ni(cod)2 (10 % en moles) et du ligand NHC chiral L1 (20 % en moles) pouvait faciliter efficacement le couplage croisé énantiosélectif souhaité dans le toluène (0,1 M ) à 60 ° C pendant 24 h, et le biaryl arénol 3a axialement chiral souhaité pourrait être obtenu avec un rendement isolé de 97 % et avec un ee de 98 % (entrée 1). Les expériences de contrôle ont révélé les rôles essentiels du catalyseur et du ligand dans cette transformation (entrées 2-3). Par exemple, aucun produit souhaité n'a été observé en l'absence de catalyseur au nickel. Sur la base de ces résultats, d'autres précatalyseurs au nickel, tels que NiBr2(dme) et NiBr2 stables à l'air, ont été utilisés comme alternatives dans la réaction de couplage croisé énantiosélective conçue (entrées 4–5). Alors que des résultats comparables ont pu être observés lorsque NiBr2(dme) a été utilisé, le composé 3a a été obtenu avec un rendement RMN de 18 % et un ee de 78 % lorsque NiBr2 (10 % en moles) a été utilisé comme catalyseur, peut-être en raison de la faible solubilité dans toluène.

Ensuite, nous avons évalué d'autres dimensions de réaction en utilisant Ni(cod)2 comme précatalyseur. Comme le ligand joue un rôle central dans le couplage croisé énantiosélectif catalysé par le nickel, l'effet des ligands a été soigneusement étudié, et les résultats ont démontré le rôle unique du ligand L1 pour avoir un impact sur l'énantiocontrôle dans le couplage croisé énantiosélectif conçu (entrée 6). À l'opposé, le ligand L2, qui s'est avéré être le ligand optimal dans nos travaux précédents, n'a pas facilité le couplage croisé énantiosélectif C(sp3) – C(sp2), et seules des traces de 3a ont été observées. Les performances d'autres ligands chiraux du NHC (L3-L8) ont également été évaluées, mais aucun résultat amélioré n'a été obtenu. Par exemple, en utilisant les ligands L3 à L7, le composé 3a a été produit avec des rendements presque quantitatifs, mais de faibles énantiosélectivités ont été observées. Le dépistage des solvants a indiqué que le toluène était supérieur aux solvants polaires (entrées 7 à 10). Par exemple, le couplage croisé a conduit à de faibles rendements (<10%) lorsque le DCM et le dioxane ont été utilisés comme solvant. Le couplage croisé alkylatif énantiosélectif a également été réalisé à différentes températures (entrées 11 à 12) et des résultats comparables ont pu être obtenus. Alors qu'un rendement et une énantiosélectivité légèrement diminués ont été obtenus lorsque 12 % en moles de ligand NHC chiral L1 ou la moitié de la charge de catalyseur standard ont été utilisés (entrées 13-14), seule une trace de produit 3a a été observée lorsque 1 % en moles de catalyseur au nickel a été utilisé. (entrée 15). Fait intéressant, l'iodure de méthylmagnésium a fourni le composé 3a avec un faible rendement mais avec un bon ee, alors que le chlorure de méthylmagnésium a donné le composé 3a avec un rendement élevé avec un ee modeste (entrées 16-17), ces résultats ont clairement indiqué l'effet ionique pivot dans ce couplage croisé énantiosélectif. .

Évaluation de la portée du substrat. Après avoir développé des conditions de réaction appropriées pour le couplage croisé alkylatif énantiosélectif, nous avons ensuite entrepris d'examiner la portée du substrat du couplage croisé énantiosélectif C (sp3) – C (sp2) catalysé par le nickel via l'activation de la liaison aromatique C – O. Comme illustré sur la figure 2, les électrophiles C – O portant des groupes alkyle aux positions 6 et 6' ont été identifiés comme des substrats appropriés, et des rendements et des ee constamment élevés ont été observés (3a – 3e). Cependant, dans le cas d'un électrophile portant un groupe alkyle secondaire, tel qu'un groupe cyclo-hexyle, le produit ciblé 3f a été obtenu avec un rendement modéré et avec un ee modéré. Les arénols chiraux (3g–3h) ont pu être fournis axialement avec des résultats satisfaisants lorsque des groupes alcényle et phényle ont été introduits dans des substrats. Pour notre plus grand plaisir, une variété de groupes fonctionnels, y compris l'amine (3i), l'éther (3j) et le groupe trifluorométhyle (3k), étaient compatibles avec ce protocole de couplage croisé énantiosélectif C(sp3)-C(sp2). En ce qui concerne l'effet de position des substituants dans les électrophiles C – O, les substrats portant des substituants aux positions 7 et 7' ont été préparés et examinés, et les produits souhaités 3l et 3m ont été forgés avec des rendements élevés et avec un ee élevé. De plus, le substrat portant des substituants en position 4 et 4' a également été soumis au système catalytique, l'arénol axialement chiral 3n a été obtenu avec un rendement de 81 % et avec un ee de 94 %.

Sauf mention contraire, les réactions ont été réalisées en utilisant des électrophiles C–O (0,2 mmol), R′–MgBr (3,0 équiv.), Ni(cod)2 (10 mol%), L1 (20 mol%) dans PhMe ( 0,1 M) à 60 °C pendant 24 h ; aLa réaction a été conduite à 80 °C ; bR′–MgCl (3,0 équiv.) ont été utilisés et les réactions ont été menées à 60 ° C pendant 36 h; Le bromure de céthylmagnésium (Et-MgBr) (3,0 équiv.) a été utilisé ; d Le bromure de cyclo-hexylmagnésium (C6H11-MgBr) (3,0 équiv.) a été utilisé ; Le chlorure d'ePhénylmagnésium (Ph – MgCl) (3,0 équiv.) a été utilisé.

En ce qui concerne la portée nucléophile (Fig. 2), nous avons constaté que le couplage croisé énantiosélectif de l'électrophile C – O 1a avec les réactifs arylméthyl Grignard pouvait se dérouler sans heurts et délivrer efficacement les produits correspondants (3o – 3aa). Par exemple, les nucléophiles qui possèdent des substituants alkyle à différentes positions pourraient fournir les produits correspondants avec des rendements élevés avec un ee élevé (3o–3r). Les substituants dans les réactifs de Grignard peuvent varier en taille du groupe méthyle au groupe iso-propyle et au groupe tert-butyle, et de bons rendements et ee ont été observés (3s et 3t). La tolérance de la liaison sp2 C – O a également été examinée et les produits correspondants 3u et 3v pourraient être fournis avec de bons rendements et avec un bon ee, offrant ainsi une opportunité de construire des molécules plus complexes par des manipulations en aval60. Alors qu'un rendement et une énantiosélectivité inférieurs ont été observés lorsque le groupe méthoxy était présenté en position para, probablement en raison de l'effet électronique. De plus, le réactif 1-naphtylméthyl Grignard s'est avéré être un partenaire de couplage approprié dans des conditions standard (3w). Les nucléophiles multisubstitués ont également été utilisés avec succès dans le couplage croisé énantiosélectif et ont offert une entrée prometteuse pour obtenir des arénols axialement chiraux avec un grand encombrement stérique.

Outre les réactifs arylméthyl Grignard, le couplage croisé énantiosélectif du substrat 1a avec le réactif tert-butyl méthyl Grignard a été effectué et a livré le composé axialement chiral 3ab avec un rendement de 95% et avec un ee de 99%. De plus, nous avons également étudié la réactivité des réactifs alkyl Grigord portant β-H dans les conditions standard. Par exemple, le réactif alkyl Grignard, tel que le bromure d'éthylmagnésium et le bromure de cyclohexylmagnésium, a été examiné dans les conditions standard. L'analyse séquentielle des mélanges réactionnels a révélé qu'aucun produit de couplage croisé alkylatif n'a été observé. Cependant, en raison de l'interaction agostique entre le nickel cenetr et β-H61, le composé de réduction formel 3ac via l'élimination compétitive de β-H a été observé22,62. De plus, le réactif phényle de Grignard a été examiné dans des conditions de réaction standard, le produit souhaité 3ad a été isolé avec un rendement de 88 %, alors que seulement 20 % d'ee ont été observés.

Enquête mécaniste. Au cours de l'activation alkylative énantiosélective de la liaison C – O aromatique, le ligand L1 s'est avéré être un ligand puissant pour fournir les produits cibles avec des rendements élevés et avec un ee élevé. Pour élucider le rôle du ligand L1 dans ce couplage croisé alkylatif énantiosélectif, nous avons entrepris d'explorer le mécanisme de la réaction. Compte tenu de l'influence considérable de l'état de ligature du nickel dans l'activation du C – O aromatique catalysée par un métal de transition, des expériences de contrôle ont été menées pour identifier l'état de ligature du nickel dans le couplage croisé alkylatif énantiosélectif des électrophiles C – O aromatiques. En utilisant 5 % en moles de Ni(cod)2 comme source de nickel, l'activation méthylative énantiosélective du substrat 1a a été réalisée en présence de différentes quantités de ligand chiral L1, et a constaté que seulement 76 % de conversion et 77 % d'ee étaient observés lorsque 6 mol% de ligand L1 a été utilisé comme ligand, en revanche, 99% de conversion et 99% ee pourraient être obtenus en utilisant 20 mol% de ligand L1 (Fig. 3a), suggérant ainsi que le complexe de nickel bis-ligaturé pourrait servir de catalytiquement espèces actives dans le couplage croisé alkylatif énantiosélectif catalysé au nickel. En revanche, le complexe de nickel mono-ligaturé a été proposé comme espèce catalytiquement active dans notre activation arylative énantiosélective de la liaison aromatique C – O rapportée précédemment (voir le tableau supplémentaire 3) 54,67.

a L'effet de la charge de ligand dans la méthylation énantiosélective catalysée par Ni (cod) 2 / L1 de la liaison C – O aromatique; b Profil d'énergie potentielle (PES) du couplage croisé méthylatif énantiosélectif catalysé par Ni (cod) 2 / L1. Noir : PES du couplage croisé méthylatif énantiosélectif catalysé par Ni(L1)2 ; Bleu : PES du couplage croisé méthylatif énantiosélectif catalysé par Ni (L1).

De plus, des études computationnelles de la méthylation énantiosélective catalysée par le nickel du substrat 1a ont été réalisées pour comprendre le mécanisme détaillé (Fig. 3b et Données supplémentaires 1). Nos résultats de calcul ont révélé que le complexe de nickel bis-ligaturé Ni(L1)2 est significativement plus stable que les espèces mono-L1-ligaturées Ni(L1)(cod) et Ni(L1) de 15,5 et 41,4 kcal/mol, respectivement. Alternativement, l'espèce INT mono-L1-ligaturée pourrait être formée par substitution de ligand entre le substrat 1a et le complexe Ni(L1)2 et ce processus était évidemment endergonique de 18,2 kcal/mol. Bien que Ni (L1) 2 (cod) soit légèrement plus stable que Ni (L1) 2 de 3,0 kcal / mol, le ligand de morue n'est pas essentiel pour le couplage croisé énantiosélectif en raison d'un rendement élevé et d'une énantiosélectivité élevée pouvant être obtenue en utilisant NiBr2 (dme) comme source de nickel (tableau 1, entrée 4). Par conséquent, des études informatiques sur le mécanisme par la voie bis-ligaturée ont été initialement menées. À partir du complexe de nickel Ni (L1) 2, une addition oxydative de liaison C – O à Ni (L1) 2 pourrait avoir lieu via TS1 avec une barrière énergétique de 28,3 kcal / mol et générer un métallocycle A à six chaînons. l'oxygène au magnésium est exergonique de 20,2 kcal/mol par rapport à l'intermédiaire A. Par la suite, la transmétallation se produit facilement via TS2 avec une barrière énergétique de 6,1 kcal/mol, conduisant à l'intermédiaire C. Le C(sp2)–C(sp3) l'élimination réductrice via TS3 donne finalement le produit 3a-MgBr et régénère l'espèce nickel bis-ligaturée Ni(L1)2 pour le cycle catalytique suivant. Notamment, l'état de transition stéréoisomère TS1 '' a été calculé pour avoir une énergie libre supérieure à TS1 de 3, 1 kcal / mol, ce qui est conforme au résultat stéréochimique du couplage croisé alkylatif énantiosélectif. A titre de comparaison, des calculs DFT sur le cycle catalytique via la voie mono-ligaturée ont également été effectués. Les résultats ont montré que l'addition oxydative de la liaison C – O à Ni (L1) (cod) via TS1 subit une barrière énergétique très élevée (ΔG‡ = 54,1 kcal / mol) et donc la voie sans morue a été considérée pour le processus mono-ligaturé . Comme le montre la figure 3b (ligne bleue), la voie mono-ligaturée subit des étapes similaires à celles de la voie bis-ligaturée. Cependant, toute la surface d'énergie potentielle pour la voie mono-ligaturée est située au-dessus de celle de la voie bis-ligaturée, ce qui est conforme à nos expériences de contrôle selon lesquelles une charge élevée de ligand L1 était nécessaire pour de bonnes performances catalytiques et indique en outre que l'alkylation énantiosélective le couplage croisé a été facilité via une voie bis-ligaturée. Dans le cas du ligand L2, une voie bis-ligaturée similaire a été localisée (voir la Fig. 22 supplémentaire) et a constaté que l'addition oxydative initiale de la liaison C – O au complexe Ni (L2) 2 doit surmonter une barrière à haute énergie de 38,5 kcal / mol en raison de l'encombrement stérique, ce qui explique probablement les mauvaises performances de la méthylation énantiosélective catalysée par le nickel de la liaison aromatique C-O en utilisant le ligand L2.

Expériences de synthèse et de dérivation à l'échelle du gramme. Le protocole de couplage croisé énantiosélectif C (sp3) – C (sp2) pourrait être facilement étendu à l'échelle du gramme sans effet néfaste (Fig. 4a). Par exemple, 2,06 grammes de composé 3a pourraient être obtenus avec un rendement de 97 % avec un ee de 96 %. De plus, l'arénol axialement chiral 3z, qui contient un grand encombrement stérique, pourrait être préparé à l'échelle de 2,97 grammes avec un ee de 99 %. Pour démontrer le potentiel d'application de ce couplage croisé énantiosélectif, plusieurs transformations énantiorétentives ont été réalisées sur la base des trois sites modifiables (Fig. 4b). Par exemple, en utilisant le site modifiable sp2 C – H, l'aldéhyde 4, qui se présente comme un précurseur pour préparer des ligands de type salen et salan, pourrait être fourni avec un rendement de 49% sans aucune érosion de l'énantiosélectivité via un intermédiaire de méthoxyméthyle masqué 3a. De plus, le composé 3o a été traité avec du chlorure de diméthylcarbamoyle (DMCC) et le carbamate de phénol généré 5 a été soumis à une activation oléfinative C(sp2)-H catalysée au rhodium, et a donné le composé axialement chiral 6 avec un rendement de 72 % et avec un ee de 98 %. .

une synthèse à l'échelle de Gram. b Dérivations basées sur la modification de la liaison sp2 C–H. c Dérivations basées sur la modification de la liaison benzylique sp3 C – H. d Dérivations basées sur la modification de la liaison aromatique C – OH. MOMCl chlorométhyl méthyl éther, DMF diméthylformamide, DMCC chlorure de diméthylcarbamyle, DMAP 4-diméthylaminopyridine, AIBN azobisisobutyronitrile, NBS N-bromosuccinimide, dppe 1,2-bis(diphénylphosphino)éthane.

Avec le N-bromosuccinimide (NBS) comme réactif de bromation, la bromation médiée par l'azobisisobutyronitrile (AIBN) de la position C – H benzylique pourrait se produire de manière sélective et a délivré le bromure benzylique axialement chiral correspondant 7 avec un rendement de 79% et avec une énantiosélectivité comparable (Fig. 4c) . Le bromure benzylique a été considéré comme une poignée polyvalente pour d'autres transformations, telles que la préparation de catalyseurs chiraux d'aminophénol et de catalyseurs de sulfure bifonctionnels31,32.

Sur la base du site modifiable C – OH, une expérience de triflation de 3z avec de l'anhydride trifluorométhanesulfonique (Tf2O) a été réalisée et a donné 8 avec un rendement de 81% avec un ee de 96%. D'autres dérivations basées sur le groupe OTf ont été réalisées. Par exemple, le couplage croisé arylatif du composé 8 avec le réactif phényle de Grignard a donné le composé 9 avec un rendement de 37% et avec un ee de 98% (Fig. 4d). Il convient de noter en particulier qu'à partir d'arénols axialement chiraux, l'aniline atropisomère pourrait être directement fournie en utilisant le 2-bromopropanamide comme réactif d'amination selon la méthode de Guo69, une transformation supplémentaire de l'aniline atropisomère pourrait offrir de l'iodure de biaryle axialement chiral44. Ces dérivations et bien d'autres ont clairement certifié que le couplage croisé énantiosélectif développé via le clivage de la liaison C – O aromatique peut servir de plate-forme utile pour accéder à divers squelettes axialement chiraux.

Expansion rationnelle. Inspiré par l'intérêt croissant du groupe "méthyle magique" deutéré dans le développement pharmaceutique70, CD3 – MgI a été préparé en utilisant de l'iodométhane deutéré facilement disponible et a été soumis au couplage croisé catalytique énantiosélectif de l'électrophile 1a, cependant, seule une conversion de 21% a été observée sous conditions de réaction standard. Nous avons envisagé que l'ajout de MgBr2 pourrait améliorer l'efficacité de cette transformation en générant CD3 – MgBr in situ et faciliter le clivage de la liaison C – O aromatique en tant qu'acide de Lewis23. Ainsi, des conditions de réaction modifiées en ajoutant du MgBr2 (5,0 équiv.) et en élevant la température de réaction à 80 ° C ont été établies et ont facilité la construction du composé 3ae avec un rendement de 55% avec un ee de 89% (Fig. 5). D'autres électrophiles ont également été examinés et les produits correspondants ont été observés avec des résultats satisfaisants (3af et 3ag).

Les réactions ont été réalisées en utilisant des électrophiles C–O (1,0 équiv.), CD3–MgI (4,0 équiv.), Ni(cod)2 (10 mol%), L1 (20 mol%), MgBr2 (5,0 équiv.) dans du PhMe (0,1 M) à 80 °C pendant 24 h. Des rendements isolés ont été rapportés, ee a été déterminé en utilisant une HPLC chirale.

En résumé, nous avons développé un protocole efficace de couplage croisé C(sp3)–C(sp2) via le clivage énantiosélectif de la liaison C–O aromatique non activée. En utilisant un ligand carbène N-hétérocyclique (NHC) chiral unique, ce couplage croisé est facilité efficacement via la catalyse au nickel avec un bon énantiocontrôle (jusqu'à 99 % de rendement et 99,5 % ee). L'étude mécanistique suggère que le complexe de nickel bis-ligaturé pourrait être utilisé comme espèce catalytiquement active dans cette transformation. De plus, le groupe CD3 pourrait également être introduit avec succès dans les molécules ciblées dans des conditions de réaction simplement modifiées. Cette chimie se caractérise par une disponibilité facile des matières premières et des conditions simples. Il convient de noter en particulier que d'autres dérivations de produits basés sur des sites modifiables sp2 C – H, sp3 C – H et C – OH démontrent l'énorme potentiel d'application de la méthodologie développée en tant que plate-forme utile pour obtenir diverses molécules axialement chirales, d'où son application généralisée. dans la synthèse de molécules complexes et la catalyse asymétrique pourraient être anticipées.

Procédure représentative pour la synthèse du composé axialement chiral 3a. Dans une boîte à gants remplie d'azote, Ni (cod) 2 (5, 6 mg, 10 mol%), L1 (8, 3 mg, 20 mol%) ont été ajoutés à un tube scellé de 15 ml séché au four qui a été chargé avec une barre d'agitation. Ensuite, le réactif de Grignard 2a dans du 2-Me-THF (3,0 M, 0,2 ml, 3,0 équiv.) a été ajouté via une seringue. Le flacon a été bouché et le mélange a été agité à température ambiante pendant 10 minutes, moment auquel il s'agissait d'une solution homogène brune. Le solvant 2-Me-THF a été éliminé sous vide. Ensuite, l'électrophile C – O 1a (53, 7 mg, 0, 2 mmol) et du toluène anhydre (0, 1 M) ont été ajoutés au flacon et le bouchon a été scellé. Le mélange est agité à 60°C pendant 24h. Le mélange réactionnel a été désactivé avec HCl aqueux (1,0 M) et lavé avec EtOAc (3,0 ml * 2). Les couches organiques ont été combinées, le mélange a été concentré et le résidu a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice. La réaction a donné le composé 3a avec un rendement isolé de 97 % sous la forme d'un solide blanc. Tous les nouveaux composés ont été entièrement caractérisés (voir méthode supplémentaire).

Les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles dans l'article et ses fichiers d'informations supplémentaires. La correspondance et les demandes de matériel doivent être adressées à GL ([email protected]) et ZCC ([email protected]).

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Nous sommes reconnaissants du soutien financier de l'Université agricole d'Anhui, de la Fondation provinciale des sciences naturelles de l'Anhui (subvention n° 2108085QC119 à ZCC et 2108085Y04 à GL) et de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (subvention n° 22003001 à GL).

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Zishuo Zhang, Jintong Zhang, Quan Gao.

Laboratoire d'ingénierie de la province d'Anhui pour le développement et l'application de pesticides verts, Collège de protection des végétaux, Université agricole d'Anhui, Hefei, Anhui, 230036, Chine

Zishuo Zhang, Jintong Zhang, Quan Gao, Haiqun Cao, Tingting Sun et Zhi-Chao Cao

Institut des sciences physiques et des technologies de l'information, Université d'Anhui, Hefei, 230601, Chine

Yu Zhou et Gen Luo

École de chimie et de génie chimique, Université normale du Shaanxi, Xi'an, Shaanxi, 710119, Chine

Mingyu Yang

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ZZ, JZ et QG ont contribué à parts égales à ce travail. ZZ, JZ et QG ont réalisé les expériences et analysé les données. MY, HC et TS ont aidé à la purification des composés et à l'analyse des données. YZ et GL ont effectué des calculs DFT. ZCC a conçu et dirigé l'ensemble du projet et a rédigé le manuscrit.

Correspondance avec Gen Luo ou Zhi-Chao Cao.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Communications remercie Tiow-Gan Ong et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail. Les rapports des pairs examinateurs sont disponibles.

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Zhang, Z., Zhang, J., Gao, Q. et al. Couplage croisé alkylatif énantiosélectif d'électrophiles C – O aromatiques non activés. Nat Commun 13, 2953 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30693-x

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Reçu : 15 décembre 2021

Accepté : 11 mai 2022

Publié: 26 mai 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41467-022-30693-x

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